En su formación plástica, Domingo Di Stefano reconoce a Marcos Tiglio –quien lo formó en dibujo– a Victorica de quien recibía consejos cuando le acercaba sus trabajos, a Emilio Pettoruti, con quien practicó composición y pintura, y al futurista Enrico Prampolini, cuyo taller frecuentó al viajar a Italia en 1953.

En 1946 integró el Grupo Joven junto a Víctor Magariños D. y Osvaldo Lucentini, colectivo que fue sumando integrantes a lo largo de los años. Además, fue un miembro activo en las principales agrupaciones que impulsaron la expansión del arte abstracto argentino: desde 1955 exhibió en los salones de Arte Nuevo, en 1958 fue miembro fundador de Artistas no Figurativos de la Argentina (ANFA) y en 1963 de Bermellón, agrupación de arte. Dictó conferencias y fue profesor de la Escuela-Atelier Paul Klee, dirigida por Adriana Dellepiane, su compañera de toda la vida.

Entre 1958 y 1960 fue asesor artístico de la Galería H, de Buenos Aires. Contratado por la Secretaría de Cultura organizó las Exposiciones Culturales Rodantes que recorrieron varias provincias argentinas. A sus trabajos en dibujo y pintura, sumó la ilustración en diarios y revistas y el diseño de piezas gráficas para difusión de acciones culturales.